Thérapies pour prévenir la progression de la COVID-19, y compris l’hydroxychloroquine, l’azithromycine, le zinc et la vitamine D3 avec ou sans vitamine C intraveineuse : un essai international, multicentrique et randomisé.

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La COVID-19 est une pandémie mondiale. Le traitement par hydroxychloroquine (HCQ), zinc et azithromycine (AZM), également connu sous le nom de protocole Zelenko, et le traitement par voie intraveineuse (IV) vitamine C (IVC) ont montré des résultats encourageants dans un grand nombre d’essais dans le monde entier. De plus, les niveaux de vitamine D sont un indicateur important de la gravité des symptômes chez les patients atteints de COVID-19.

Objectifs

Notre étude multicentrique, randomisée et ouverte visait à évaluer l’efficacité de l’HCQ, de l’AZM et du zinc avec ou sans IVC chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 afin de réduire la gravité et la durée des symptômes et de prévenir la mort.

Méthode

Les patients hospitalisés atteints de COVID-19 dans sept hôpitaux participants en Turquie ont été dépistés pour l’admissibilité et répartis au hasard pour recevoir soit HCQ, AZM et zinc (groupe 1) ou HCQ, AZM, zinc plus traitement IV vitamine C (groupe 2) pendant 14 jours. Les patients ont également reçu des niveaux non thérapeutiques de vitamine D3. L’essai est enregistré sur le registre des essais cliniques australien et néo-zélandais ACTRN12620000557932 et a été approuvé par l’Australian Therapeutic Goods Administration (TGA).

Résultats

Au total, 237 patients hospitalisés atteints de COVID-19 âgés de 22 à 99 ans (moyenne : 63,3 ± 15,7 ans) ont été inclus dans l’étude. Presque tous les patients étaient déficients en vitamine D (97 %), 55 % étaient gravement déficients en vitamine D (<25 nmol/L) et 42 % étaient déficients en vitamine D (<50 nmol/L) ; 3 % avaient des niveaux insuffisants de vitamine D (<75 nmol / L), et aucun n’avait des niveaux optimaux de vitamine D. Parmi les patients, 73% présentaient des comorbidités, notamment le diabète (35%), les maladies cardiaques (36%) et les maladies pulmonaires (34%). Tous les patients sauf un (99,6 %; n = 236/237) traités par HCQ, AZM et zinc avec ou sans dose élevée de vitamine IV C (IVC) se sont complètement rétablis. Un traitement supplémentaire par CIV a contribué de manière significative à une récupération plus rapide (15 jours contre 45 jours avant la sortie; p = 0,0069). Les effets secondaires tels que la diarrhée, les nausées et les vomissements, rapportés par 15% à 27% des patients, étaient légers à modérés et transitoires. Aucun effet secondaire cardiaque n’a été observé. De faibles niveaux de vitamine D étaient significativement corrélés avec une probabilité plus élevée d’admission à l’unité de soins intensifs (USI) et un séjour à l’hôpital plus long. Malheureusement, une patiente de 70 ans atteinte d’une maladie cardiaque et pulmonaire est décédée après 17 jours en soins intensifs et 22 jours à l’hôpital. Son taux de vitamine D était de 6 nmol/L à l’admission (c.-à-d. gravement déficient).

Conclusions

Notre étude suggère que le protocole de traitement de l’HCQ, de l’AZM et du zinc avec ou sans vitamine C est sûr et efficace dans le traitement de la COVID-19, avec une dose élevée de vitamine C IV conduisant à une récupération beaucoup plus rapide. Il est important de noter que notre étude confirme que la carence en vitamine D est un facteur de risque élevé de maladie COVID-19 grave et d’hospitalisation, 97% de la cohorte de patients de notre étude étant déficients en vitamine D, 55% d’entre eux étant gravement déficients en vitamine D et aucun n’ayant des niveaux optimaux. Des essais futurs sont justifiés pour évaluer le traitement avec une combinaison de vitamine D3 à forte dose en plus de l’HCQ, de l’AZM et du zinc et de la vitamine C par voie intraveineuse à forte dose.

Introduction

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), ou COVID-19, a touché des millions de personnes dans le monde. La COVID-19 a été signalée pour la première fois par l’Organisation mondiale de la santé en décembre 2019 et a été déclarée pandémie mondiale en mars 2020. L’exploration de thérapies potentiellement bénéfiques pour la COVID-19 a été une urgence de santé publique. Le SARS-CoV-2 pénètre dans les cellules en se liant au récepteur ACE2. Des taux sanguins plus élevés d’ACE2 reflètent l’excrétion du myocarde et de l’épithélium pulmonaire et identifient les patients vulnérables au développement de complications potentiellement mortelles. Au début de la pandémie, la combinaison d’hydroxychloroquine (HCQ), d’azithromycine (AZM) et de zinc, également connue sous le nom de protocole Zelenko, s’était révélée très prometteuse dans le traitement de la COVID-19 [1,2]. In vitro, la chloroquine augmente le pH endosomal nécessaire à la fusion du virus avec les cellules et interfère avec la glycosylation des récepteurs cellulaires du SRAS-CoV-2, bloquant ainsi l’infection virale [3,4]. Les chercheurs ont effectué un test de temps d’addition, qui a montré que la chloroquine est efficace à la fois aux stades d’entrée et de post-entrée de l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les cellules. L’hydroxychloroquine a une plus grande puissance in vitro que la chloroquine contre le SARS-CoV-2 et, en raison de son profil d’innocuité amélioré, peut être administrée à des doses plus élevées que la chloroquine [5]. En octobre 2021, une méta-analyse de plus de 290 essais mondiaux impliquant plus de 412 000 patients a révélé que l’HCQ réduisait considérablement la morbidité et la mortalité chez les patients atteints de COVID-19. Plus précisément, lorsque l’HCQ est utilisée dans un traitement précoce, une méta-analyse de 32 études portant sur plus de 54 600 patients a suggéré que l’HCQ améliorait les symptômes et prévenait la mort de 64% à 75% (toutes les études de traitement précoces (n = 32): RR, 0,36 (0,29-0,46), p < 0,0001; les études de traitement précoce rapportant la mortalité (n = 13): RR, 0,25 (0,16-0,40), p < 0,0001) [6]. L’azithromycine est un antibiotique macrolide qui inhibe le tropisme viral et la réplication des virus Zika et Ebola [7,8]. Une étude in vitro a montré l’activité de l’azithromycine (AZM) en association avec l’hydroxychloroquine (HCQ) contre le SRAS-CoV-2 [9]. En outre, l’efficacité de cette thérapie combinée d’HCQ et d’AZM, lorsqu’elle est utilisée tôt, comme l’a démontré une étude clinique portant sur 83 patients en Turquie, a réduit le temps de récupération et raccourci la durée du séjour à l’hôpital [10]. À des doses thérapeutiques, l’HCQ a un profil de sécurité élevé et fonctionne comme un ionophore de zinc, permettant au zinc d’entrer dans une cellule infectée par le virus, augmentant les concentrations intracellulaires de zinc [11]. Le zinc lui-même a des propriétés antivirales, stimulant à la fois l’immunité innée et humorale [12]. Des concentrations intracellulaires élevées de zinc sont essentielles pour inhiber la réplication et la prolifération virales, y compris l’activité de l’ARN polymérase dépendante de l’ARN du coronavirus [13]. Le protocole de traitement covid-19 de Zelenko comprend la trithérapie suivante pendant cinq jours consécutifs en plus des soins de soutien standard: sulfate de zinc (capsule de 220 mg une fois par jour, contenant 50 mg de zinc élémentaire), HCQ (200 mg deux fois par jour) et AZM (500 mg une fois par jour) [2]. De plus, la vitamine C (CIV) par voie intraveineuse a des propriétés immunostimulantes et antivirales connues [14] et s’est révélée prometteuse comme traitement du syndrome respiratoire aigu et de la pneumonie [15]. Des études récentes ont rapporté les avantages du traitement IVC pour COVID-19 [16,17]. En outre, un grand nombre d’études (n > 200) ont démontré que de faibles niveaux de vitamine D constituaient un facteur de risque de gravité des symptômes de la COVID-19 et d’hospitalisation [18-20]. Des niveaux adéquats de vitamine D sont d’une grande importance dans la prévention des infections respiratoires, car la vitamine D protège contre les agents pathogènes, y compris les virus, via les systèmes immunitaire inné et adaptatif, impliquant les globules blancs et les lymphocytes T [21]. Dans notre étude, nous avons cherché à évaluer le protocole de traitement optimal que les hôpitaux peuvent prendre en compte dans leur traitement des patients atteints de COVID-19, afin de réduire la gravité et la durée des symptômes et de sauver des vies. Les patients présentant des symptômes de la COVID-19 dans les hôpitaux ont été répartis au hasard au protocole Zelenko (HCQ + AZM + zinc) ou au protocole Zelenko plus vitamine C IV. Tous les patients inclus ont également reçu une supplémentation de 5000 UI / jour de vitamine D3, une dose adéquate si les niveaux de vitamine D sont insuffisants (51-75 nmol / L); cependant, cette dose est jugée insuffisante en cas de carence en vitamine D (<50 nmol/L).

Matériaux et méthodes

Conception de l’essai et participants

Notre étude est un essai contrôlé international, multicentrique, ouvert et randomisé évaluant l’efficacité et l’innocuité des thérapies par hydroxychloroquine (HCQ), azithromycine (AZM), zinc et vitamine D3 seule (groupe 1) ou HCQ + AZM + zinc en association avec la vitamine C IV (groupe 2) chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19. Pour la phase 1 de l’essai, nous avons visé à recruter 200 patients. Le procès a été mené en Australie et en Turquie entre janvier et juin 2021. L’étape 1 de l’essai s’est déroulée principalement en Turquie et a impliqué sept hôpitaux participants à Eskisehir, Elazig, Istanbul, Erzincan et Izmir. L’essai a été approuvé par le Comité d’éthique de la recherche humaine de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (NHMRC) en Australie, approuvé par le National Health and Medical Research Council (NHMRC), les comités d’éthique turcs du ministère de la Santé en Turquie et les hôpitaux participants. L’essai est enregistré sur le registre des essais cliniques australien et néo-zélandais ACTRN12620000557932 et a été approuvé par l’Australian Therapeutic Goods Administration (TGA). Tous les participants admissibles ont fourni un consentement éclairé écrit électronique.

Critères d’inclusion

Les critères d’inclusion étaient les suivants : (1) âge ≥ 18 ans, (2) consentement écrit éclairé et (3) diagnostic de COVID-19 symptomatique actif confirmé par un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) par écouvillonnage nasal et/ou oral au moment de l’inscription à l’évaluation quantitative par PCR.

Critères d’exclusion

Les critères d’exclusion étaient les suivants : (1) déficit connu en G-6-PDH; (2) contre-indication à l’hydroxychloroquine, à l’azithromycine ou à la vitamine C, allergie aux interventions de l’étude, épilepsie, problèmes auditifs ou visuels graves, maladie hépatique avancée, antécédents de dépression sévère, calculs d’oxalate de calcium et femmes enceintes ou allaitantes; 3° recevant déjà de l’hydroxychloroquine, de l’azithromycine, de la vitamine C >3 g par jour ou un antiviral expérimental; (4) des antécédents de fièvre (p. ex., sueurs et frissons nocturnes) et/ou d’infection respiratoire aiguë (p. ex., toux, essoufflement et maux de gorge) d’une durée supérieure à sept jours; 5° la clairance calculée de la créatinine de <30 mL/minute; (6) électrocardiogramme de base (ECG) montrant QTc ≥ 470 pour les hommes et QTc ≥ 480 pour les femmes; et (7) la réception d’un médicament connu pour augmenter l’QTc, comme la quétiapine, l’amiodarone et le sotalol.

Intervention

Le groupe 1 a reçu de l’HCQ + zinc + AZM + vitamine D3, tandis que le groupe 2 a reçu de la vitamine C + des interventions du groupe 1. L’hydroxychloroquine (HCQ) a été administrée sous forme de 400 mg de peroral (PO) une fois par jour pendant un jour, suivie de 200 mg une fois par jour pendant six jours. L’azithromycine (AZM) a été administrée sous forme de 500 mg PO le jour 1, suivie de 250 mg PO une fois par jour pendant quatre jours. Le citrate de zinc a été administré sous forme de 30 mg de ZINC ÉLÉMENTAIRE PO par jour pendant 14 jours. La vitamine D3 a été administrée sous forme de 5 000 UI PO par jour pendant 14 jours. La vitamine C IV (ascorbate de sodium) a été administrée à raison de 50 mg/kg toutes les six heures le jour 1, suivie de 100 mg/kg toutes les six heures (quatre fois par jour, 400 mg/kg/jour) pendant sept jours (moyenne : 28 g/jour; dose maximale : 50 g/24 heures pour ceux pesant plus de 125 kg).

Collecte de données

La gestion du projet et la collecte des données ont été effectuées par des équipes désignées sur les sites participants. Le sexe, l’âge, la gravité de la maladie, les comorbidités (tabagisme, diabète, maladies cardiaques, maladies pulmonaires et immunosuppression) des participants, d’autres médicaments et les résultats des essais ont été saisis dans une base de données électronique en ligne à l’aide de questionnaires Microsoft Forms.

Résultats

Critère de jugement principal Le critère de jugement principal était la mortalité ou le besoin d’une ventilation mécanique invasive à tout moment au cours des 15 premiers jours suivant l’inscription. Critères d’évaluation secondaires de l’efficacité Les critères d’efficacité secondaires (mesurés à 15 et 45 jours après l’inscription) sont la mortalité, la ventilation mécanique invasive, le besoin d’oxygène humidifié à haut débit, l’admission à l’unité de soins intensifs (USI), les jours à l’hôpital, les jours à l’USI, le traitement de remplacement rénal et le soutien extracorporel. Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité comprennent également le score ordinal du protocole maître de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) au jour 15 comme suit : (1) non hospitalisé, aucune limitation des activités; (2) non hospitalisé, limitation des activités; 3° hospitalisés, ne nécessitant pas d’oxygène supplémentaire; 4° hospitalisés, nécessitant de l’oxygène supplémentaire; 5° hospitalisés, sur des appareils de ventilation non invasive ou à oxygène à haut débit; 6° hospitalisés, sous ventilation mécanique invasive ou ECMO; et (7) la mort. Critères de jugement secondaires en matière d’innocuité Les critères d’évaluation secondaires de l’innocuité sont l’allongement de l’intervalle QTc (>500 ms) 24 heures après la dose initiale des médicaments à l’étude, l’arythmie ventriculaire grave (y compris la fibrillation ventriculaire) ou la mort subite inattendue à l’hôpital, et l’un des événements indésirables suivants dans les 10 premiers jours suivant le recrutement : diarrhée, grade 2 ou plus; nausées, grade 2 ou plus; et les vomissements de grade 2 ou plus (annexes).

Fonctionnalités de conception adaptative

L’étude a été supervisée par le Comité directeur composé d’enquêteurs en chef (TB, KR et AS) et d’enquêteurs sur les sites recrutés. Les comités indépendants de surveillance de la sécurité des données (DSMC) des hôpitaux participants surveillaient les progrès et l’innocuité du traitement de l’essai et devaient formuler des recommandations sur la poursuite, la modification ou l’arrêt de l’essai pour des raisons de sécurité ou d’éthique.

Calcul de la taille de l’échantillon

Au stade 1, la taille de l’échantillon requise est de n = 100 dans chaque branche d’intervention afin d’avoir une puissance statistique de 80 % pour détecter une réduction du risque relatif (RRR) de 30 % dans la proportion progressant vers la ventilation mécanique ou la mort, par rapport aux soins standard, et en supposant un risque de progression standard de 30 %. Étant donné que les participants ont été hospitalisés, nous avons supposé une perte minimale (<1%) au suivi. La taille totale de l’échantillon était de n = 200. Les analyses ont été effectuées à l’aide d’IBM SPSS version 26. La signification statistique a été fixée à p < 0,05. L’analyse primaire de l’efficacité a été effectuée selon le principe de l’intention de traiter; tous les participants randomisés ont été inclus dans les analyses. Une analyse descriptive a été effectuée sur toutes les variables. Toutes les différences variables entre les groupes ont été incluses dans les analyses en tant que covariables. Les différences entre les groupes et la comparaison des variables de résultats continues ont été analysées à l’aide du test t de Student ou de l’analyse de la covariance (ANCOVA) et de l’analyse du chi carré pour les variables dichotomiques ou des tests U de Mann-Whitney pour les variables de classement. Les corrélations entre les variables ont été évaluées à l’aide du coefficient de corrélation de Pearson.

Résultats

Sept sites hospitaliers en Turquie ont participé à l’essai multicentrique (Figure 1).


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